Hoffmann-La Roche ha terminado su ensayo de fase 3 SKYSCRAPER-15 de tiragolumab más atezolizumab en cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) resecado y PD-L1 positivo, abandonando el objetivo primario de eficacia y convirtiendo el estudio en un seguimiento exclusivo de seguridad — el cuarto fracaso consecutivo en fase 3 para su anticuerpo anti-TIGIT y un nuevo golpe para la clase de puntos de control TIGIT, que generó un considerable optimismo en la industria apenas en 2022.

El ensayo (NCT06267001) reclutó pacientes con NSCLC completamente resecado en estadio IB–IIIA y PD-L1 positivo, y los aleatorizó para recibir tiragolumab, un anticuerpo monoclonal anti-TIGIT en investigación, en combinación con atezolizumab (Tecentriq, un anticuerpo anti-PD-L1 aprobado) o placebo más atezolizumab como terapia adyuvante posquirúrgica. El ensayo reclutó apenas 56 participantes — una fracción de la inscripción proyectada originalmente — antes de que Roche suspendiera el análisis de eficacia y reclasificara el objetivo primario del estudio a seguimiento exclusivo de seguridad, tal como refleja una actualización del estado en ClinicalTrials.gov esta semana.

Un patrón de fracasos

SKYSCRAPER-15 es el cuarto revés consecutivo en fase 3 para tiragolumab:

  • SKYSCRAPER-01 (NSCLC metastásico de primera línea, PD-L1 ≥50%): tiragolumab más atezolizumab no logró mejorar la supervivencia libre de progresión ni la supervivencia global frente a atezolizumab en monoterapia.
  • SKYSCRAPER-02 (cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso): tiragolumab más atezolizumab más carboplatino/etopósido no produjo ningún beneficio frente a placebo más quimioterapia.
  • SKYSCRAPER-06 (cáncer gástrico avanzado o de la unión gastroesofágica): no se observó beneficio en supervivencia global.
  • SKYSCRAPER-15 (NSCLC resecado, adyuvante): objetivo de eficacia abandonado antes del análisis.

Contexto más amplio de TIGIT

La experiencia de Roche con tiragolumab refleja la de otros desarrolladores. La combinación vibostolimab-pembrolizumab de Merck no logró mejorar los desenlaces en el ensayo KEYVIBE-008 en NSCLC. Los resultados de los programas basados en domvanalimab (AstraZeneca/Sanofi) y en ociperlimab (BeiGene/Novartis) también han sido decepcionantes en cáncer de pulmón. Los fracasos consecutivos han reavivado el debate sobre si la inhibición de TIGIT ofrece un beneficio significativo como complemento al bloqueo de PD-1/PD-L1, o si dicho beneficio, en caso de existir, se limita a tipos tumorales específicos, subgrupos definidos por biomarcadores o formatos de anticuerpos anti-TIGIT que bloquean distintos mecanismos de supresión inmunitaria.

Tiragolumab fue diseñado para bloquear la inhibición mediada por TIGIT de la actividad de los linfocitos T y las células NK en el microambiente tumoral. Su relación co-inhibitoria con los puntos de control PD-1/PD-L1 constituyó la base teórica de los ensayos en combinación. Roche no ha anunciado el cierre del programa de tiragolumab en su conjunto, pero la terminación de SKYSCRAPER-15 cierra efectivamente la indicación en cáncer de pulmón en el contexto adyuvante.