La genética podría ayudar a señalar quién se beneficia más de un inhibidor de SGLT2, al menos como una señal preliminar. En un subestudio de exoma completo del ensayo aleatorizado DECLARE-TIMI 58, la dapagliflozina (Farxiga) se asoció con una mayor reducción del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca entre los pacientes portadores de una variante genética asociada a miocardiopatía que entre el resto. Se trató de una comparación exploratoria de subgrupos, no de un criterio de valoración principal preespecificado, y depende de apenas 121 portadores.

Los investigadores secuenciaron a 12.685 participantes del ensayo: adultos con diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular elevado, aleatorizados a dapagliflozina 10 mg o placebo. Entre ellos, 121 portaban una variante patogénica o probablemente patogénica en un gen de miocardiopatía de alta confianza (76 dilatada, 25 hipertrófica, 25 arritmogénica). Durante una mediana de 4,2 años, la dapagliflozina se asoció con un hazard ratio de 0,18 (IC 95% 0,04–0,86) para la hospitalización por insuficiencia cardiaca en los portadores, frente a 0,70 (IC 95% 0,57–0,86) en los no portadores, con un valor de P para la interacción de 0,03. El intervalo de confianza en los portadores es amplio —compatible con cualquier cosa, desde un efecto grande hasta uno modesto— porque el grupo de portadores es muy reducido.

Una brecha amplia en términos absolutos, sobre cifras pequeñas

La reducción absoluta del riesgo fue del 13,0% en los portadores y del 1,0% en los no portadores (P interacción 0,03). La mayoría de los portadores —el 82%— no tenía insuficiencia cardiaca previa; entre ellos, la dapagliflozina redujo el riesgo absoluto en un 12,8%, frente al 0,6% en los no portadores (P interacción 0,01).

Como hipótesis que debe ponerse a prueba, más que como recomendación clínica, los autores plantean la posibilidad de que el tratamiento con un inhibidor de SGLT2 pueda iniciarse de forma temprana para prevenir la insuficiencia cardiaca en los portadores de variantes de miocardiopatía, algo que, según señalan, primero debe probarse en un ensayo específico.

Se trata de un análisis de subgrupos pequeño, exploratorio y generador de hipótesis: el grupo de portadores es minúsculo, el intervalo de confianza es amplio, y una asociación dentro de un subgrupo no es prueba de causalidad. No establece que las personas con diabetes tipo 2 en general se beneficien, y no es base para que nadie inicie dapagliflozina con el fin de prevenir la insuficiencia cardiaca: el grupo de portadores se define genéticamente y solo puede identificarse mediante secuenciación. En Nature Medicine, los autores afirman que los resultados “deben confirmarse en un ensayo prospectivo y específico de tratamientos preventivos de la IC en portadores”. DECLARE-TIMI 58, patrocinado por AstraZeneca, reclutó a 17.190 pacientes y concluyó en septiembre de 2018.