Novartis ha finalizado EPIK-O, un ensayo global de fase 3 que evaluaba si la combinación del inhibidor de PI3K-alfa alpelisib (Piqray) con el inhibidor de PARP olaparib (Lynparza) podía superar a la quimioterapia estándar en mujeres con uno de los cánceres de ovario más difíciles de tratar. Los resultados publicados muestran que la combinación no alcanzó su criterio de valoración principal, y el registro indica como motivo de la interrupción una “Decisión del promotor”.
El fundamento era biológicamente atractivo. En el cáncer de ovario seroso de alto grado resistente o refractario al platino sin mutación germinal de BRCA, la inhibición de PARP en monoterapia tiene un alcance limitado; el trabajo preclínico había sugerido que el bloqueo de PI3K podría sensibilizar estos tumores al olaparib. EPIK-O asignó al azar a 358 de estos pacientes en proporción 1:1 a alpelisib más olaparib (180 pacientes) o a la elección del investigador entre paclitaxel o doxorrubicina liposomal pegilada (178 pacientes), en un diseño abierto y con control activo.
La combinación no se separó de la quimioterapia
En el criterio de valoración principal —la supervivencia libre de progresión según revisión independiente ciega mediante RECIST 1.1— los dos brazos fueron estadísticamente indistinguibles, y la tendencia favoreció a la quimioterapia. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 3.6 meses con alpelisib-olaparib frente a 3.9 meses con quimioterapia. El hazard ratio (HR) estratificado fue de 1.142 (IC del 95% 0.882–1.478), con un valor p de log-rank de 0.84.
Un hazard ratio superior a 1, con un intervalo de confianza que cruza la unidad, significa que la combinación experimental no mostró ningún beneficio en supervivencia libre de progresión —e incluso tendió a ser peor— que la quimioterapia estándar en monoterapia.
La eficacia secundaria no aportó rescate alguno. La tasa de respuesta global confirmada fue del 15.6% (IC del 95% 10.6–21.7) en el brazo de combinación frente al 13.5% (IC del 95% 8.8–19.4) con quimioterapia: intervalos solapados y sin ganancia relevante.
La seguridad apuntó en sentido contrario. En la población de seguridad (180 con la combinación, 164 con quimioterapia), 92 pacientes (51.1%) tratados con alpelisib-olaparib presentaron un acontecimiento adverso grave, frente a 50 pacientes (30.5%) con quimioterapia. Las muertes durante el tratamiento fueron 26 en el brazo de combinación y 7 en el de quimioterapia. Así pues, la combinación conllevó más daño sin una eficacia que lo compensara.
EPIK-O se suma a una larga serie de intentos de extender el beneficio de los inhibidores de PARP más allá de la enfermedad con mutación de BRCA y sensible al platino mediante estrategias de combinación. Para el cáncer de ovario seroso de alto grado resistente al platino sin mutación germinal de BRCA —un contexto en el que los resultados siguen siendo desfavorables y la quimioterapia continúa siendo el pilar—, esta hipótesis concreta no se sostuvo. Se trata de resultados publicados en el registro; una publicación revisada por pares con datos completos de subgrupos y de supervivencia global añadiría contexto.