Biogen anunció el 4 de junio que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha concedido la Designación de Terapia Innovadora (Breakthrough Therapy) a salanersen, un fármaco antisentido en investigación para la atrofia muscular espinal (AME) que la empresa está desarrollando para su administración intratecal anual. La designación es una condición de procedimiento que permite a la FDA colaborar más estrechamente con un promotor; no es una aprobación y no establece que el fármaco funcione.

Salanersen (también conocido como BIIB115) utiliza la misma estrategia básica que el fármaco aprobado de Biogen, nusinersen (Spinraza): un oligonucleótido antisentido administrado en el líquido cefalorraquídeo, diseñado para corregir el splicing del pre-ARNm del gen SMN2 y aumentar la producción de la proteína de supervivencia de la motoneurona (SMN). El argumento a favor de la molécula sucesora es la comodidad. Según su ficha técnica de la FDA, el mantenimiento con nusinersen se administra una vez cada cuatro meses: tres punciones lumbares al año. Biogen aspira a una dosis al año para salanersen, aunque esa pauta es un objetivo de desarrollo para un fármaco en fase de ensayo, no una pauta aprobada.

Qué son —y qué no son— los datos preliminares

Biogen atribuye sus señales de eficacia a lo que denomina un estudio de fase 1b: una cohorte abierta, de un solo grupo, de 24 niños de entre 0.5 y 12 años que habían recibido previamente la terapia génica onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) y habían tenido una respuesta subóptima. En su comunicado del 4 de junio, la empresa informa de que 12 de los 24 alcanzaron al menos un nuevo hito motor de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que los 24 mostraron aumentos respecto al valor basal en uno o más criterios de valoración, y que la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) descendió un 75% a los seis meses.

Hay tres salvedades esenciales. Primera, esas cifras las comunica la propia empresa y la propia Biogen las describe como un análisis exploratorio; no han aparecido en un artículo revisado por pares. Segunda, la cohorte es abierta, de un solo grupo y sin control: al no haber comparador, los cambios en los hitos y en la función motora no pueden separarse de la evolución natural ni de la terapia génica previa. Tercera, la NfL es un biomarcador subrogado de daño en las células nerviosas, no una medida de beneficio clínico; un descenso de la NfL no es lo mismo que una mejora demostrada de la supervivencia o de la función.

Biogen informa de que 12 de 24 niños lograron un nuevo hito motor y de que la NfL descendió un 75% a los seis meses, pero se trata de cifras exploratorias, sin control y comunicadas por la propia empresa, no de una eficacia revisada por pares ni de un criterio de valoración de beneficio clínico.

El estudio de fase inicial registrado en ClinicalTrials.gov, NCT05575011, es más amplio que esa lectura de datos pediátrica. Es un ensayo de fase 1 con una inscripción prevista de 62 participantes, que combina un grupo de dosis única ascendente, aleatorizado y controlado con placebo en voluntarios varones adultos sanos (Parte A) con un grupo de dosis múltiples ascendentes, de etiqueta abierta, más una extensión a largo plazo en participantes pediátricos con AME tras terapia génica (Parte B). Su criterio de valoración principal registrado es la seguridad —eventos adversos y eventos adversos graves—, con la farmacocinética en líquido cefalorraquídeo y suero como medidas secundarias. No se han publicado resultados en el registro, y el estudio no ha concluido: su fecha de finalización principal registrada es noviembre de 2031, lo que refleja esa extensión a largo plazo. Biogen no ha indicado en el registro cómo se corresponden sus cifras de la «fase 1b» con n=24 con la Parte B de este estudio.

El programa pivotal apenas está comenzando

La evidencia confirmatoria está a años de distancia. El registro enumera tres ensayos de fase 3. STELLAR-1 (NCT07221669) es un estudio de etiqueta abierta en lactantes presintomáticos, actualmente en reclutamiento, con criterios de valoración de eficacia coprincipales: la proporción de lactantes con dos copias de SMN2 que se mantienen sentados sin apoyo a los 12 meses, y de aquellos con tres copias que caminan solos a los 18 meses. SOLAR (NCT07444476) es un estudio de etiqueta abierta en personas de entre 15 y 60 años sin tratamiento previo o que tomaban previamente risdiplam, también en reclutamiento, con un criterio de valoración principal de cambio respecto al valor basal en la Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded a los 12 meses en la cohorte sin tratamiento previo. STELLAR-2 (NCT07444450) es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con simulación (sham) en lactantes tras terapia génica, aún no en reclutamiento, cuyo criterio de valoración principal registrado es la seguridad. Las fechas de finalización principal registradas van desde junio de 2028 (SOLAR) y noviembre de 2028 (STELLAR-1) hasta julio de 2029 (STELLAR-2).

Hasta que lleguen esos resultados, el argumento a favor de salanersen es una cuestión de carga de administración respaldada por datos preliminares, exploratorios y sin control, no una victoria de eficacia confirmada.