Los resultados publicados del ensayo de Fase II/III SKYSCRAPER-06 de Roche marcan uno de los fracasos más duros para la clase anti-TIGIT en investigación. En el cáncer de pulmón no microcítico no escamoso avanzado y no tratado previamente, el anticuerpo experimental tiragolumab —añadido a atezolizumab (Tecentriq) y quimioterapia con platino— no solo no logró superar el estándar de tratamiento. Tuvo un desempeño mensurablemente peor que pembrolizumab (Keytruda) más el mismo esquema de quimioterapia de base, y fallecieron más pacientes en el brazo de tiragolumab. Tiragolumab no es un tratamiento aprobado; es un agente experimental que se está probando en este ensayo.
El ensayo aleatorizado, doble ciego (NCT04619797) incluyó a 542 pacientes, aleatorizados 1:1 a tiragolumab más atezolizumab más pemetrexed (Alimta) y carboplatino o cisplatino (269 pacientes) frente a placebo más pembrolizumab más la misma quimioterapia (273 pacientes). La elegibilidad se restringió al CPNM no escamoso y excluyó los tumores con mutaciones de EGFR o fusiones de ALK, así como las alteraciones de ROS1 o BRAF V600E, de modo que el resultado se refiere a un subtipo específico de cáncer de pulmón, no al cáncer de pulmón en general. Ambos criterios de valoración principales se analizaron en el conjunto de análisis completo de todos los pacientes aleatorizados, no en un subgrupo seleccionado por PD-L1.
En el criterio de valoración coprincipal de supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador, la mediana de SLP fue de 8.31 meses en el brazo de tiragolumab frente a 9.89 meses con pembrolizumab. El hazard ratio (HR) fue de 1.27 (IC del 95 % 1.02–1.57), un intervalo de confianza que excluye el 1.0 en la dirección que favorece al control.
La supervivencia global y las muertes favorecieron ambas al control
La supervivencia global, el otro criterio de valoración principal, contó la misma historia. La mediana de SG fue de 18.89 meses en el brazo de tiragolumab frente a 23.10 meses con pembrolizumab, para un hazard ratio (HR) de 1.33 (IC del 95 % 1.02–1.73).
El perfil de seguridad apunta en la misma dirección que el análisis de supervivencia. Por todas las causas, fallecieron el 54.3 % de los pacientes tratados con tiragolumab (146 de 269) frente al 42.9 % de los pacientes tratados con pembrolizumab (117 de 273). Los acontecimientos adversos graves afectaron al 55.1 % de los pacientes tratados con tiragolumab (147 de 267) frente al 52.2 % de los pacientes tratados con pembrolizumab (142 de 272). La mayor mortalidad en el brazo experimental es el hallazgo más relevante para los pacientes en este caso: la combinación con tiragolumab no solo fue menos eficaz en los criterios de valoración de supervivencia, sino que se asoció a más muertes y a más acontecimientos adversos graves.
En la tasa de respuesta objetiva —una medida secundaria y subrogada de la respuesta tumoral (respuesta completa o parcial según RECIST v1.1) en lugar de la supervivencia o la función— la combinación con tiragolumab produjo respuestas en el 50.2 % de los pacientes frente al 56.6 % con pembrolizumab. Dado que la TRO solo capta la reducción del tumor, no cuánto viven los pacientes ni cómo se sienten, tiene menos peso que los dos criterios de valoración principales de supervivencia; en este caso resulta que apunta en la misma dirección.
Los intervalos de confianza del 95 % de ambos criterios de valoración principales se sitúan por completo por encima de 1.0, y fallecieron más pacientes en el brazo experimental: la combinación con tiragolumab tuvo un desempeño peor, no simplemente igual de bueno.
Para un diseño de comparación directa, la elección del comparador importa: SKYSCRAPER-06 enfrentó el régimen experimental directamente contra la quimioinmunoterapia basada en pembrolizumab, el estándar de primera línea establecido, en lugar de contra la quimioterapia sola. Eso hace que el resultado sea una lectura nítida del beneficio relativo, y la lectura es negativa tanto en eficacia como en seguridad.
Los hallazgos también concuerdan con reveses más amplios en el campo de TIGIT, donde añadir esta diana al bloqueo de PD-(L)1 ha fracasado repetidamente en aportar el beneficio aditivo que sugerían las señales de fases tempranas. La asociación no es causalidad, y estos son resultados a nivel de ensayo, no orientación para ningún paciente individual.